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【转载】大蒜提取单体化合物生物学功能的研究进展  

2018-02-03 12:04:14|  分类: 资料 |  标签: |举报 |字号 订阅

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大蒜提取单体化合物生物学功能的

研究进展

 

摘要目的  介绍从大蒜中提取的单体化合物的主要生物学功能的研究进展。方法  查阅国外及国内近年来的相关文献,并进行分析和综述。结果与结论  从大蒜中提取的各单体化合物具有抗病原微生物、抗肿瘤、治疗心脑血管疾病、抗氧化、保护神经组织、抗肥胖、调节血糖、延缓衰老等广泛的生物学功能, 值得深入研究。

关键词:大蒜;单体化合物;生物学活性

大蒜是百合科植物蒜(Allium sativum Linn)的鳞茎,由于它的独特风味,更由于它在防治伤口感染、止痛、缓解疲劳、增强抗病能力等多方面药用价值,4 000多年来一直备受世界各地人们的推崇。近20年来,世界范围内对大蒜的研究不断升温,各地学者对大蒜提取物,特别是对其所含有效单体成分进行了大量深入的研究,证实大蒜及其提取物具有广泛的生物学功能。笔者就近年来关于从大蒜中提取单体化合物的主要生物学功能的研究进展作一综述。

1  大蒜所含的主要单体化合物

    大蒜的主要活性物质是多种含硫有机化合物(OSCs),目前已经发现了30余种,其中有近10种的研究也比较深入.研究表明,r-谷酰胺半胱氨酸化合物(r-gutamyl-S-allyleys-  tein)是天然生大蒜中存在的最主要含硫物质,除此之外,其他绝大多数含硫化合物都并非天然存在于大蒜的球茎内,而是以r -谷酰胺半胱氨酸化合物为前体转化而来。在大蒜中存在着两条有机含硫化物的转化途径。在第一条途径中,r-谷胺半胱氨酸化合物能够通过水解或者氧化得到蒜氨酸 (alliin)。大蒜在被加工的过程中,又可以释放出蒜氨酸酶 (alliinase),蒜氨酸在蒜氨酸酶的催化下生成大蒜素(alli-cin),大蒜素的性质极不稳定,很快转变成化学性质稳定的硫醚类物质如二烯丙基硫醚(daillyl sulfideDAS)、二烯丙基二硫醚       (diallyl disulfideDADS)、二烯丙基三硫醚(dial- 1yl trisulfideDAtS)以及阿藿烯(ajoenle)等多种脂溶性成分。另外一条转化途径是在大蒜的醇提取物中,r-谷酰胺半胱氨酸化合物在r-谷氨酰转肽酶(r-glutamyltranspeptidase)的作用下,转变为s-烯丙基半胱氨酸(S-allyl cysteineSAC)S-烯丙基硫基半胱氨酸(S-allylmercaptocysteineSMAC)等水溶性成分”

2  大蒜单体提取物的生物学功能

2.1  抗肿瘤活性。

    近年来,抗肿瘤活性研究是大蒜提取单体化合物生物学  功能研究的热点。研究表明,各种大蒜提取单体化合物几乎  普遍具有抗肿瘤活性,其机制涉及多个方面。

    蒜氨酸是一种很不稳定的物质,极易被蒜氨酸酶催化生  成大蒜素。正是利用这一特性,以色列学者Miron等利用蒜氨酸极易被蒜氨酸酶催化生成具有多种药理活性的大蒜  的特性,采用抗体定向酶-药物前体体系(ADEPT),探索出  一种抗肿瘤的新方法。因人类慢性B细胞白血病表达CD20  抗原,他们将抗CD20的利妥昔单抗与蒜氨酸酶相连接,导  入异种移植人类慢性B细胞白血病细胞的小鼠体内,酶抗体  复合物即可与白血病细胞特异结合。然后再给予蒜氨酸,蒜  氨酸在特定部位的蒜氨酸酶的催化下,很快生成大蒜素,发  挥杀灭肿瘤细胞的作用,而对正常细胞影响不大,该方法可  为慢性B细胞白血病治疗提供一种低毒有效的新疗法。蒜氨  酸抗肿瘤的另一个机制是抑制血管生成,Mousa等发现,在鸡胚绒毛膜尿囊膜(CAM)模型中,蒜氨酸可以通过诱导NO合成和上调p53表达从而抑制生长因子-2对内皮细胞管  道形成和血管发生的诱导作用,并认为抗氧化物质如维生素  C和维生素E对此有正协同效应。

近年来发现,S-烯丙基半胱氨酸和S-烯丙基巯基半胱氨酸具有抗肿瘤侵袭作用。Chu[5]发现,在前列腺癌、卵巢癌、食管癌,鼻咽癌等肿瘤细胞中,S—烯丙基半胱氨酸和S-烯丙基巯基半胱氨酸可以在转录和蛋白水平上恢复E-上皮细胞钙黏蛋白的表达,还可以诱导间充质细胞-上皮细胞转化(MET),从而可以削弱侵袭生长能力。最近该团队通过对异种移植人类非雄激素依赖性前列腺癌裸鼠的研究,进一步发现S-烯丙基半胱氨酸还可以通过下调Bcl-2表达、上调活化caspase-3表现出抗癌活性。

Arora等以712-二甲基苯并葸(DMBA)诱导皮肤肿瘤的瑞士白鼠为动物模型,观察到二烯丙基硫醚可以上调(wt)p53,下凋(mut)p53,继而启动下游p2Iwafl,引发凋亡,进一步研究该模型发现,二烯丙基硫醚可通过多条通路引发肿瘤细胞凋亡, 除上述之外还包括增强Bax表达,抑制存活素(survivin)Bcl-2RASP13KAktp38MAPK等蛋白的表达。Xiao等发现,二烯丙基二硫醚通过诱导凋亡前蛋白BaxBak而抑制裸小鼠体内异种抑制的人前列腺癌PC-3细胞系的增殖,而二烯丙基三硫醚则可以通过ROS作用和促进Cdc 25 C高度磷酸化使前列腺癌细胞发生G(2)-M的阻滞。新近研究发现,二烯丙基三硫醚诱导人前列腺癌PC-3细胞的前中期(细胞分裂)阻滞,可通过激活一个名为ATRChkl (ataxia telangiectasia mutated and Rad3 relatedcheckpoint kinase 1)的信号通路来实现。

泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome systemUPS)

是很受关注的抗肿瘤靶标之一,xu等发现阿藿烯可以抑制人红细胞来源的20S蛋白体酶的胰蛋白酶样活性,并可削弱其降解OVA(51-71)肽的能力下降;而如果将阿藿烯作用于人类白血病HL60细胞则发现20S蛋白体酶的胰蛋白酶样活性和糜蛋白酶样活性都受到抑制,且使HL60细胞发生G2M的阻滞,以上这些提示,阿藿烯具有潜在的以泛素-蛋白酶体通路为靶标的抗肿瘤作用。另外,Taylor等报道,阿藿烯不仅在体外抑制B16BL6黑色素瘤细胞的增殖,同时还发现,在C57BL6小鼠体内B16BL6黑色素瘤细胞的肺转移也被显著抑制,该文指出阿藿烯不仅可以抑制肿瘤与内皮细胞黏附,还可影响TNFa与脂多糖的反应。

肿瘤放射治疗后往往会发生放射性炎症,例如放射性肺炎、放射性肠炎等,严重时甚至可危及生命。目前尚没有满意的预防和治疗措施。Son等将人脐筋脉细胞用0.01l mg·L[-1]的大蒜素预处理20 h后再用8 Gyr射线照射,发现大蒜素可以显著抑制r射线所造成的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达而减轻炎症反应,其机制可能与抑制了AP-I活化和JNK途径有关。该实验提示,大蒜素有望成为减轻放疗不良反应的良药。

2.2  抗病原微生物作用

2.2.1 抗细菌作用   近年来发现,大蒜素协同其他抗菌药物杀菌的作用。cai等列发现,虽然大蒜素本身不具强大的抗菌活性,它对葡萄球菌属细菌(Staphylococcus spp)和铜绿假单孢菌(Pseudomonas aeruginosa)的最小抑菌浓度(MIC)很高(MIC90>512mg·L-1)。但只将相当于1812 MIC的大蒜素加入到头孢唑啉、苯唑西林和头孢哌酮中,发现它们的MlC90分别下降了4128倍、3264倍,以及816倍,可见大蒜素联合β-内酰胺的强大作用。大蒜素对结核分支杆菌也有一定抑制作用。结核分支杆菌85B基因(MTB-85B)是与维持被感染细胞内的炎症反应有关,大蒜素通过抑制谷胱甘肽和NF-KB途径而抑制MTB-85B RNA,进而抑制单核细胞中TNF-tnf-α的表达及结核分支杆所产生的活性氧簇(ROS),达到抑制结核分枝杆菌的目的。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的多重耐药问题目前在临床上相当棘手,近来我国台湾学者发现二烯丙基硫醚和二烯丙基二硫醚或许可以对此有所作为。研究人员以糖尿病小鼠为模型,发现二烯丙基硫醚和二烯丙基二硫醚可以通过多种机制显著抑制耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌的感染,具体包括降低血浆IL-6TNF-αC-反应蛋白(CRP)、纤维结合蛋白、纤维蛋白素原水平,提高抗凝血酶Ⅲ(AT-)、蛋白C的活性以及降低肾脏和脾脏中丙二醛的含量(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染时该物质在肾、脾中含量会显著增加)

2.2.2 抗真菌作用   Lemar等发现,在体外二烯丙基二硫醚可以通过作用于白色念珠菌的谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、电子传递链Ⅱ~Ⅳ的某些位点以及线粒体ATP酶使其胞内谷胱甘肽(GSH)水平下降,线粒体跨膜电位(△ψm)降低,线粒体呼吸功能减弱,活性氧簇(ROS)增加,最终因耗竭了白色念珠菌的巯基和损伤其线粒体而起到杀菌的目的。大蒜素则可以增强多黏菌素B(PMB)杀真菌的作用,其机制可能是大蒜素可以使真菌液泡膜上的磷脂发生过氧化反应,使得多PMB更容易进入真菌液泡,从而增强其杀真菌能力。

2.2.3 抗病毒作用   Zhen等发现,二烯丙基三硫醚可通过抑制即刻早期基因转录和即刻早期抗原的表达,使人巨细胞病毒(HCMV)失去复制能力,提示二烯丙基二硫醚具有潜在的抗病毒能力,值得深入研究。

2.2.4 抗疟原虫作用   Goppi等发现。大蒜素在台外可以抑制环孢子蛋白(CSP)的加工和防止子孢子进入宿主细胞,如将经大蒜素处理过的子孢子注射给小鼠,则该小鼠不再受感染。研究人员还发现,对已处于红内期感染的小鼠,经大蒜素口服或静射处理4 d后,可显著减轻寄生虫血症,使感染小鼠多存活10 d

2.3  改善心血管疾病作用

Oron-Herman等将大蒜素和卡托普利化合形成的一种稳定的化合物s一丙烯基巯基卡托普利(CPSSA)CPSSA集大蒜素和卡托普利的作用于一身,能治疗高血压,降低血脂及同型半胱氨酸浓度(同型半胱氨酸被认为是心血管疾病的危险因子),以自发高血压-肥胖大鼠为模型作进一步研究发现,CPSSA还可以增加糖耐量、改善心肌肥厚、防止体重增加及对抗肾脏疾病的作用。大蒜素还有抗动脉粥样的作用,其机制可能不仅涉及抗氧化,而且还和调整脂代谢,抑制LDL被巨噬细胞的摄入和降解成胆固醇酯,以及抑制泡沫细胞的形成有关旧。

蒜氨酸也有保护心血管的功能。Sangeetha T等报道,大鼠经4080 mg·kg-1蒜氨酸口服与处理5周后,用异丙肾上腺素150 mg·kg-1皮下注射作致心肌损伤试验,发现口服蒜氨酸可以显著降低羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)活性,提高卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性,且上述作用在口服80 mg·kg-1蒜氨酸的预处理组比口服40 mg·kg-1的预处理组更显著。可见蒜氨酸具有剂量依赖性的保护心肌作用和降脂作用。

2.4 保护神经组织作用

Herrera-Mundo等发现,用300 mg·kg-1S-烯丙基半胱氨酸对大鼠进行预处理后(腹腔注射法),再给30mg·kg-13-硝基丙酸与不经s-烯丙基半胱氨酸预处理相比,前组动物因中毒引起的大脑过兴奋状况明显比后组轻。他们发现上述现象与s-烯丙基半胱氨酸恢复MnSODCuZn-SOD的活性,减轻脂质过氧化反应(LP)以及改善线粒体功能密切相关,并认为s-烯丙基半胱氨酸将是一种很有希望的抗氧化剂和神经保护剂。近来,日本学者Ishige等揭示了S-烯丙基半胱氨酸神经保护作用的另一个机制。他们用β淀粉样肽(25-35)(Aβ25-35)或鹅膏蕈氨酸作用于Wistar大鼠海马脑片培养组织67周后,发现海马神经元凋亡现象,而S-烯丙基半胱氨酸则可以通过抑制caspase-12活化从而保护海马CAICA3和齿状回区域的神经元免于凋亡。而印度学者则发现,S-烯丙基半胱氨酸可以与β淀粉样肽40(AB40)相结合,使β淀粉样肽40的结构发生部分折叠,从而抑制β淀粉样肽纤维化。该研究提示,S-烯丙基半胱氨酸有望成为治疗阿尔茨海默病的药物新宠。

2.5 抗肥胖作用

3T3L1细胞是脂肪细胞的前体细胞,与脂肪细胞分化和肥胖密切相关。Yang报道阿藿烯町以增加3T3L1细胞内ROS产生增加,而ROS可促进ERKJNK磷酸化而激活ERKMAPKJNKMAPK途径,还可以介导PARP-1经非caspase途径降解活化以及凋亡诱导因子(AIF)从线粒体向

核内转移,最终导致细胞凋亡。进一步研究发现,如将阿藿烯与顺1210亚油酸(t10c12CLA)共价连接,ROS所引发的以上作用均增强,且可以促进NFKB和降低磷酸化Akt水平,使阿藿烯诱导3T3L1细胞凋亡的作用增强。因此,阿藿烯已被视为一种潜在的抗肥胖药物。

2.6 调节血糖作用

日本研究人员在4周龄的糖尿病KKA(y)小鼠饮食中加入0.02%或0.05%的阿藿烯8周后,发现所有实验小鼠饮水量均不同程度减少,其中喂予0.05%阿藿烯的小鼠的血糖浓度比对照组糖尿病KKA(Y)小鼠降低78.3%。同时实验小鼠的血脂水平也显著降低。提示阿藿烯具有潜在的有效调节血糖和血脂的功能。

近来研究发现,s-烯丙基半胱氨酸可以抑制葡萄糖和甲基乙二醛衍生的晚期糖化终产物(AGEs)的形成和羧甲赖氨酸carboxymethyllysineCML)的产生,且与维生素B6相比,s-烯丙基半胱氨酸表现出更为强大的Amadorin作用(s-烯丙基半胱氨酸与Amadori产物反应,阻止其进一步糖基化)。这些都提示S-烯丙基半胱氨酸可能对治疗糖尿病和缓解衰老有意义。

3  结语

大蒜不仅是一种深受世界各地人们欢迎的调味品,也是一个天然的有机硫的“仓库”。而硫是人体内含量最为丰富的元素之一,直接参与生命构成,参与多种代谢活动。近年来,全球范围内对大蒜的提取物尤其是对含硫单体化合物的研究日渐升温。研究证明,在抗肿瘤、抗病原微生物、保护

神经组织、保护心脑血管、抗肥胖、治疗糖尿病、调节免疫等许多方面,大蒜来源的单体化合物都具有潜在的出色疗效,很有进一步研究的价值。今后的工作至少应该包括以下几方面。①继续利用现代分子生物学手段继续更深更广地探讨大蒜提取单体化合物的约理学效应,发现更多的作用靶标。②目前的这一领域研究成果主要集中在细胞系和动物实

验方面,今后,我们可有选择性的将这些单体化合物进行临床试验,以取得其在人体内的药动学、药效学及毒理学的相关指标。③将蒜氨酸酶催化蒜氨酸生成大蒜素的过程引入ADEPT,不仅是一种新颖、可行的抗肿瘤方法,适当改进该体系并将其运用到其他疾病治疗应该是值得深入研究的。例如,Fry等已经尝试将该体系用于抗真菌治疗,取得满意结果。④将这些大蒜提取单体视为亟待开发的先导化合物,不断优化其结构以期获得新药,振兴我国药学事业。

 

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